El Gran Desafío Inaugural de J-WAFS tiene como objetivo desarrollar variantes de cultivos mejorados y llevarlos del laboratorio a la tierra.

The goal of J-WAFS's Grand Inaugural Challenge is to develop improved crop variants and bring them from the laboratory to the land.

Matt Shoulders liderará un equipo interdisciplinario para mejorar el RuBisCO, la enzima de la fotosíntesis considerada el Santo Grial para mejorar el rendimiento agrícola.

The 2023 J-WAFS Grand Challenge research team: (top row, left to right) Matt Shoulders, Bryan Bryson, Bin Zhang, and Mary Gehring; (bottom row, left to right) Ahmed Badran, Robert Wilson, Spencer Whitney, and Stephen Long

Según los estatutos del MIT, establecidos en 1861, parte de la misión del Instituto es avanzar en el “desarrollo y aplicación práctica de la ciencia en conexión con las artes, la agricultura, la manufactura y el comercio”. Hoy en día, el Abdul Latif Jameel Water and Food Systems Lab (J-WAFS) es una de las fuerzas impulsoras detrás de la investigación relacionada con el agua y la alimentación en el campus, gran parte de la cual se relaciona con la agricultura. En 2022, J-WAFS estableció la Beca del Gran Desafío del Agua y la Alimentación para inspirar a los investigadores del MIT a trabajar hacia un futuro seguro en términos de agua y alimentos para nuestro planeta en constante cambio. Al igual que los Grandes Desafíos Climáticos del MIT, el Gran Desafío de J-WAFS busca aprovechar múltiples áreas de experiencia, programas y recursos del Instituto. La primera convocatoria de declaraciones de intereses recibió 23 cartas de investigadores del MIT que abarcaban 18 departamentos, laboratorios y centros. J-WAFS organizó talleres para que los proponentes presentaran y discutieran sus ideas iniciales. Estos se redujeron a un conjunto más pequeño de documentos conceptuales invitados, seguidos por la etapa final de la propuesta.

Hoy en día, J-WAFS se complace en informar que la Beca del Gran Desafío de J-WAFS ha sido otorgada a un equipo de investigadores liderado por el profesor Matt Shoulders y el científico investigador Robert Wilson del Departamento de Química. Un panel de revisores externos y expertos recomendó altamente su propuesta, que aborda un problema de larga data en la biología de los cultivos: cómo hacer que la fotosíntesis sea más eficiente. El equipo recibirá $1.5 millones durante tres años para facilitar un proyecto de investigación multietapa que combina innovaciones de vanguardia en biología sintética y computacional. Si tienen éxito, este proyecto podría crear grandes beneficios para la agricultura y los sistemas alimentarios en todo el mundo.

“Los sistemas alimentarios son una fuente importante de emisiones globales de gases de efecto invernadero y también son cada vez más vulnerables a los impactos del cambio climático. Es por eso que cuando hablamos del cambio climático, tenemos que hablar de los sistemas alimentarios, y viceversa”, dice Maria T. Zuber, vicepresidenta de investigación del MIT. “J-WAFS es fundamental para los esfuerzos del MIT para abordar los desafíos interconectados del clima, el agua y los alimentos. Este nuevo programa de becas tiene como objetivo catalizar proyectos innovadores que tengan impactos reales y significativos en el agua y la alimentación. Felicito al profesor Shoulders y al resto del equipo de investigación por ser los destinatarios inaugurales de esta beca”.

Shoulders trabajará con Bryan Bryson, profesor asociado de ingeniería biológica, así como con Bin Zhang, profesor asociado de química, y Mary Gehring, profesora del Departamento de Biología y del Instituto Whitehead para Investigación Biomédica. Robert Wilson del laboratorio Shoulders coordinará el esfuerzo de investigación. El equipo de MIT trabajará con colaboradores externos como Spencer Whitney, profesor de la Universidad Nacional Australiana, y Ahmed Badran, profesor asistente del Instituto de Investigación Scripps. También se llevará a cabo una colaboración basada en hitos con Stephen Long, profesor de la Universidad de Illinois en Urbana-Champaign. El grupo está compuesto por expertos en evolución dirigida continua, aprendizaje automático, simulaciones de dinámica molecular, bioquímica vegetal translacional y ensayos de campo.

“Este proyecto busca mejorar fundamentalmente la enzima RuBisCO que las plantas utilizan para convertir el dióxido de carbono en moléculas ricas en energía que constituyen nuestra comida”, dice John H. Lienhard V, director de J-WAFS. “Este difícil problema es un verdadero gran desafío, que requiere recursos extensos. Con el apoyo de J-WAFS, este objetivo tan buscado finalmente puede lograrse a través de la investigación de vanguardia de MIT”, agrega.

RuBisCO: no, no es un nuevo cereal para el desayuno; podría ser la clave para una revolución agrícola

Una población mundial en crecimiento, los efectos del cambio climático y conflictos sociales y políticos como la guerra en Ucrania están amenazando los suministros de alimentos, especialmente los cultivos de cereales. Las proyecciones actuales estiman que la producción de cultivos debe aumentar al menos un 50 por ciento en los próximos 30 años para satisfacer las demandas alimentarias. Una barrera clave para aumentar los rendimientos de los cultivos es una enzima fotosintética llamada ribulosa-1,5-bisfosfato carboxilasa/oxigenasa (RuBisCO). Durante la fotosíntesis, los cultivos utilizan la energía recogida de la luz para extraer dióxido de carbono (CO2) de la atmósfera y transformarlo en azúcares y celulosa para el crecimiento, un proceso conocido como fijación de carbono. RuBisCO es esencial para capturar el CO2 del aire e iniciar la conversión de CO2 en moléculas ricas en energía como la glucosa. Esta reacción ocurre durante la segunda etapa de la fotosíntesis, también conocida como ciclo de Calvin. Sin RuBisCO, no podrían ocurrir las reacciones químicas que representan prácticamente toda la adquisición de carbono en la vida.

Desafortunadamente, RuBisCO tiene deficiencias bioquímicas. En particular, la enzima actúa lentamente. Muchas otras enzimas pueden procesar mil moléculas por segundo, pero RuBisCO en los cloroplastos fija menos de seis moléculas de dióxido de carbono por segundo, limitando a menudo la tasa de fotosíntesis de las plantas. Otro problema es que las moléculas de oxígeno (O2) y dióxido de carbono son relativamente similares en forma y propiedades químicas, y RuBisCO no puede discriminar completamente entre las dos. La fijación inadvertida de oxígeno por RuBisCO conduce a la pérdida de energía y carbono. Además, a temperaturas más altas, RuBisCO reacciona aún más frecuentemente con el oxígeno, lo que contribuirá a una disminución de la eficiencia fotosintética en muchos cultivos básicos a medida que nuestro clima se calienta.

El consenso científico es que los enfoques de la ingeniería genética y la biología sintética podrían revolucionar la fotosíntesis y ofrecer protección contra las pérdidas de cultivos. Hasta la fecha, la ingeniería de RuBisCO de cultivos se ha visto obstaculizada por obstáculos tecnológicos que han limitado cualquier éxito en la mejora significativa de la producción de cultivos. Con emoción, las herramientas de ingeniería genética y biología sintética están ahora en un punto en el que se pueden aplicar y probar con el objetivo de crear cultivos con nuevas o mejoradas vías biológicas para producir más alimentos para la creciente población.

Un plan épico para combatir la inseguridad alimentaria

El proyecto 2023 J-WAFS Grand Challenge utilizará técnicas de ingeniería de proteínas transformadoras de vanguardia de la biomedicina para mejorar la bioquímica de la fotosíntesis, centrándose específicamente en RuBisCO. Shoulders y su equipo planean construir lo que llaman la plataforma Enhanced Photosynthesis in Crops (EPiC). El proyecto evolucionará y diseñará mejor el RuBisCO de cultivos en el laboratorio, seguido de la validación de las enzimas mejoradas en las plantas, lo que resultará en la implementación de RuBisCO mejorado en ensayos de campo para evaluar el impacto en el rendimiento del cultivo.

Varios desarrollos recientes hacen posible la ingeniería de alto rendimiento de RuBisCO de cultivos. RuBisCO requiere una red compleja de chaperonas para su correcto ensamblaje y función en las plantas. Las chaperonas son como ayudantes que guían a las proteínas durante su proceso de maduración, protegiéndolas de la agregación mientras coordinan su ensamblaje correcto. Wilson y sus colaboradores desbloquearon previamente la capacidad de producir recombinantemente RuBisCO de plantas fuera de los cloroplastos de las plantas reconstruyendo esta red de chaperonas en Escherichia coli (E. coli). Whitney ha establecido ahora que las enzimas RuBisCO de una serie de cultivos relevantes para la agricultura, incluyendo la papa, la zanahoria, la fresa y el tabaco, también se pueden expresar utilizando esta tecnología. Whitney y Wilson han desarrollado además una serie de pantallas dependientes de RuBisCO de E. coli que pueden identificar RuBisCO mejorado de bibliotecas de genes complejas. Además, Shoulders y su laboratorio han desarrollado tecnologías sofisticadas de mutagénesis in vivo que permiten campañas eficientes de evolución dirigida continua. La evolución dirigida continua se refiere a un proceso de ingeniería de proteínas que puede acelerar los pasos de la evolución natural simultáneamente en un ciclo ininterrumpido en el laboratorio, lo que permite una prueba rápida de las secuencias de proteínas. Si bien tanto Shoulders como Badran tienen experiencia previa con plataformas de evolución dirigida de vanguardia, esta será la primera vez que se aplique la evolución dirigida a RuBisCO de las plantas.

La inteligencia artificial está cambiando la forma en que los investigadores realizan la ingeniería de enzimas. Los investigadores principales Zhang y Bryson aprovecharán métodos computacionales modernos para simular la dinámica de la estructura de RuBisCO y explorar su paisaje evolutivo. Específicamente, Zhang utilizará simulaciones de dinámica molecular para simular y monitorear la dinámica conformacional de los átomos en una proteína y su entorno programado con el tiempo. Este enfoque ayudará al equipo a evaluar el efecto de las mutaciones y las nuevas funcionalidades químicas en las propiedades de RuBisCO. Bryson empleará inteligencia artificial y aprendizaje automático para buscar las secuencias óptimas en el paisaje de actividad de RuBisCO. Los brazos computacionales y biológicos de la plataforma EPiC trabajarán juntos para validar e informar los enfoques de cada uno para acelerar el esfuerzo de ingeniería global.

Shoulders y el grupo desplegarán sus enzimas diseñadas en plantas de tabaco para evaluar sus efectos en el crecimiento y el rendimiento en relación con el RuBisCO natural. Gehring, un biólogo de plantas, ayudará con la selección de variantes mejoradas de RuBisCO utilizando la variedad de tabaco Nicotiana benthamianaI, donde se puede desplegar la expresión transitoria. La expresión transitoria es un enfoque rápido para probar si las nuevas variantes de RuBisCO pueden ser sintetizadas correctamente en los cloroplastos de la hoja. Las variantes que pasen este control de calidad en MIT se pasarán al laboratorio de Whitney en la Universidad Nacional Australiana para su transformación estable en Nicotiana tabacum (tabaco), lo que permitirá mediciones robustas de mejora fotosintética. En un paso final, el profesor Long en la Universidad de Illinois en Urbana-Champaign realizará ensayos de campo de las variantes más prometedoras.

Incluso pequeñas mejoras podrían tener un gran impacto

Una crítica común de los esfuerzos para mejorar RuBisCO es que la evolución natural aún no ha identificado una enzima mejor, lo que posiblemente implica que no se encontrará ninguna. Las opiniones tradicionales han especulado sobre un compromiso catalítico entre el factor de especificidad de RuBisCO para CO2 / O2 y su eficiencia de fijación de CO2, lo que lleva a la creencia de que las mejoras en el factor de especificidad podrían verse compensadas por una fijación de carbono aún más lenta o viceversa. Se ha sugerido que este compromiso explica por qué la evolución natural ha sido lenta para lograr un mejor RuBisCO. Pero Shoulders y el equipo están convencidos de que la plataforma EPiC puede desbloquear mejoras globales significativas en RuBisCO de plantas. Esta visión se basa en el hecho de que Wilson y Whitney han utilizado previamente la evolución dirigida para mejorar la eficiencia de fijación de CO2 en un 50 por ciento en RuBisCO de cianobacterias (los progenitores antiguos de los cloroplastos de las plantas) mientras aumentaban simultáneamente el factor de especificidad.

Los investigadores de EPiC anticipan que sus variantes iniciales podrían dar como resultado aumentos del 20 por ciento en el factor de especificidad de RuBisCO sin afectar otros aspectos de la catálisis. Variantes más sofisticadas podrían sacar a RuBisCO de su trampa evolutiva y mostrar atributos que actualmente no se observan en la naturaleza. “Si logramos un avance cercano a tal mejora y se traduce en cultivos, los resultados podrían ayudar a transformar la agricultura”, dice Shoulders. “Si nuestros logros son más modestos, aún atraerán enormes nuevas inversiones a este campo esencial”.

La ingeniería exitosa de RuBisCO sería un logro científico en sí mismo y encendería un renovado entusiasmo por mejorar la fijación de CO2 en las plantas. Combinado con otros avances en la ingeniería fotosintética, como el uso mejorado de la luz, se podría lograr una nueva revolución verde en la agricultura. Los impactos a largo plazo del éxito de la tecnología se medirán en mejoras en el rendimiento de los cultivos y la disponibilidad de granos, así como en la resiliencia contra la pérdida de rendimiento bajo temperaturas de campo más altas. Además, la productividad de la tierra mejorada junto con iniciativas políticas ayudaría a reducir la huella ambiental de la agricultura. Con más “cultivos por gota”, la reducción del consumo de agua en la agricultura sería un gran impulso para las prácticas agrícolas sostenibles.

“Nuestro equipo colaborativo de bioquímicos y biólogos sintéticos, biólogos computacionales y químicos está profundamente integrado con biólogos de plantas y expertos en pruebas de campo, lo que produce un sólido ciclo de retroalimentación para la ingeniería enzimática”, agrega Shoulders. “Juntos, este equipo podrá hacer un esfuerzo concertado utilizando las técnicas más modernas y avanzadas para diseñar el RuBisCO del cultivo con la intención de ayudar a lograr ganancias significativas en la seguridad del suministro de cultivos, con suerte con mejoras en la seguridad alimentaria y del agua”.

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